无敌猪哥报

主页 2016年07月20日 22:21 来源:新华社   参与评论87211人

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无敌猪哥报

  两个多月前,因魏则西事件爆发,国内所有细胞免疫治疗的临床应用被国家卫计委紧急叫停。

  细胞免疫治疗是继手术、化疗放疗、靶向药治疗之后的第四种抗癌疗法,被称作“第四条路”,市场潜力在百亿甚至千亿元之上。“代表免疫治疗新兴方向的免疫检查点单抗治疗、CAR-T/TCR-T细胞治疗在国内风头渐劲,其中CAR-T细胞治疗的临床试验数量一度跃居全球第二。”上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军告诉《财经国家周刊》记者,肿瘤免疫治疗是中国在生物医药领域赶超欧美发达国家、实现弯道超车的一个希望所在。

  然而,这一新领域在国内的发展有长期游走于灰色地带的一面。国内一些企业和医院将其中一些疗效不明、标准和监管缺失且国外基本放弃的疗法包装成治癌利器,以牟暴利。魏则西事件,引发了人们对细胞免疫治疗灰暗领域的关切。

  治疗癌症的“第四条路”还能否走下去?如何走下去?业界关注、社会关注。

  跑偏

  魏则西事件似乎让国内整个细胞免疫治疗领域卷入了非议。

  回顾整个事件,一个关键的矛盾点在于,医院在未经临床试验证明有效性安全性的情况下,将细胞免疫治疗技术(主要为CIK和DC-CIK疗法)成规模地推向临床,并向患者收取高额费用。

  “这违背了现代医学的基本准则。”中山大学肿瘤防治中心教授周鹏辉表示,近年来国际上发展起来的免疫节点阻断、肿瘤治疗性疫苗和CAR-T、TCR-T、TIL免疫细胞治疗等免疫治疗新方法,无一不是通过临床试验检验,再根据其效果决定能否进入临床应用。

  他介绍说,魏则西事件的技术主角——DC-CIK,属于肿瘤免疫治疗的早中期探索方向,在降低术后病人复发率上表现出了一定效果,而对晚期肿瘤的治疗则基本无效,因此国际上基本上放弃了此类技术的研发。莆田系医院的介入却让DC-CIK技术被夸大乃至神化。

  据了解,魏则西事件前,国内开展细胞免疫治疗的医院多达近千家,有一些是三甲医院,不少生物细胞公司扮演了技术服务商的角色,在各大医院跑马圈地。其间,DC-CIK被应用于多种癌症不同阶段的治疗。

  值得深思的是,为何疗效不明、未经审批且国外基本放弃的疗法,变成了医疗机构和相关企业的摇钱树?

  “资本市场的追捧,对自主创新的渴求,以及医院救人和逐利并存,多方面因素共同推动。此外,患者的需求也客观存在。”浙江大学医学院附属第二医院普外科副主任医师龚渭华这样分析。

  一方面,细胞免疫疗法收费标准早已确定,而且部分省份将其纳入医保报销范围,相当于告诉市场lan“这是合法的存在”。据不完全统计,将细胞免疫疗法纳入医保的省份至少有河南、贵州、陕西等13个省,报销比例大多在50%-80%。

  另一方面,资本市场的浮躁和部分医院医生的逐利行为,加快了该领域的“跑偏”。

  博生吉医药科技有限公司董事长杨林告诉《财经国家周刊》记者,由于低门槛、高利润,国内近千家医院开展细胞治疗,而背后许多是基本没有技术研发能力的生物细胞公司以共建实验室、技术服务等合作方式在操作。真正具备核心技术竞争力的公司,不见得在这种纯经济利益追逐的竞争环境中有优势。

  “不可否认,国内资本确实存在一些浮躁、倾向挣快钱的现象,但这并不是导致行业乱象的根本原因。”北科生物总裁刘沐芸认为,严谨、科学、可操作的管理细则的缺失难辞其咎。

  刘沐芸就此解释说,临床研究的开展需要管理细则指导,也需要有未来的预期。本质上,临床研究是一种投资行为,需要有未来盈利的预期。经过临床试验证明有效性和安全性以后,企业需要的是技术或产品的上市通道用,以回收投资并取得收益。但目前国内不论是管理细则还是上市通道都基本上处于真空状态,市场自然容易发生短期投机行为。

  去年6月,国家卫计委曾发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批,按文件规定细胞免疫治疗只能开展临床研究,通知中还要求各省级卫生行政部门全面清理辖区内医疗技术的临床应用。但这一监管政策并没有得到有效落实。

  蓝海的诱惑与挑战

  据杨林介绍,在癌症免疫治疗中,细胞治疗扮演着关键角色,特别是以肿瘤抗原特异性为特色的细胞治疗,是免疫治疗中最有前途的方向之一,也是国内外研究的主流。

  一旦获批临床应用,该疗法收费不菲。据了解,目前疗效最突出的是宾夕法尼亚大学和诺华公司开发的CAR-T疗法“CTL019”(用于治疗难治、复发的急性淋巴性白血病),其二期临床数据显示,在急性淋巴性白血病方面完全缓解率达93%。一些专家预计,CTL019如果在2016年或者2017年获批的话,单次治疗售价可能会在约30万-50万美元。

  杨林认为,如果国内CAR-T技术被批准应用于血液肿瘤治疗,按照国内研发投入和制备成本推算,单次收费应该在30万人民币左右。当然,目前监管规则有待完善、临床应用获批尚无时间表的情况下,谈收费标准为时尚早。

  已有券商研报预测,根据癌症病例数量,国内肿瘤治疗市场规模将达千亿元级别,其中血液瘤市场有百亿元空间。

  “肿瘤细胞免疫治疗虽在国内外均是研究热点,也有产品被美国FDA(食品和药物管理局)授予‘突破性治疗’药物资格,但截至目前,没有一个产品获批准上市。”钱其军告诉《财经国家周刊》记者,预期的市场蓝海是否会出现,很大程度上还是取决于技术突破的进展。

  杨林介绍,目前在一些血液瘤(B急性/慢性淋巴白血病、B细胞来源的淋巴瘤等)上,细胞免疫疗法已经取得了“令人震惊”的疗效。例如,对于急性淋巴性白血病患者,前述CTL019未来完全可以取代传统疗法。

  但在其他肿瘤方面,细胞治疗技术攻关的挑战还很多。例如,在治疗实体肿瘤时,CAR-T技术就显得力不从心,存在靶点难寻、安全性差、有效性不高、适应症狭窄等问题,需要与其他治疗手段相结合,包括传统的放化疗。

  哈佛大学医学院蔡冬坡博士认为, 即便是国外做生物治疗的鼻祖,单用细胞免疫疗法的临床有效率也很低。国外在该领域的坚持,主要基于细胞免疫治疗和其他疗法合用的价值预期。

  钱其军也表示,该疗法存在一些不足之处。例如,机体免疫反应极快,故肿瘤免疫反应强度需要得到很好的控制;肿瘤细胞基因组的不稳定性,形成肿瘤异质性,容易引起对单靶点肿瘤免疫治疗杀伤不彻底和耐受,等等。但它依然是治愈晚期癌症的一大希望。

  “要想让细胞治疗技术真正造福患者,实现经济效益和市场规模,降低技术成本、探索实现标准化制备与治疗流程等,是目前技术开发公司的主要任务。”杨林说。

  产业化行路难

  撇开在美国30万-50万美元的天价不论,即便国内预期30万人民币的治疗费用,对相当多的患者来说,CAR-T这一主流的细胞免疫疗法依然会是可望而不可及。

  “我觉得国内细胞免疫治疗能承受的价格应该在10万元以内,否则做不了大规模推广,也无法造福广大肿瘤患者。”钱其军说。

  通过产业化降低成本,是细胞免疫疗法未来实现规模应用和效益的必经之路。但当下的问题是,与国际上以企业为主推动技术发展和产业化的情况不同,国内在技术开发方面唱主角的是各大医院和研究单位的团队,产业化压力不大,对这方面的研究也不够。

  “随着产业环境不断完善,从事CAR-T技术研发与应用的公司越来越多,产业化问题将成为焦点。”杨林说。

  据了解,其费用高昂的主要原因在于,目前主流的细胞治疗技术是以个性化制备的CAR-T细胞技术为主,即从病人自体制备免疫细胞,基本流程为分离病人T细胞——对T细胞进行基因转染——将转染过的T细胞扩增到需要的剂量——回输到病人体内,期限为2-3周。

  这种方法在产业化方面会遇到诸多问题。杨林说,首先,无法大规模制备CAR-T细胞,因为每份细胞都必须个性化制备;二是细胞产品标准很难统一,因为每个患者的免疫力都不同,导致CAR-T细胞的活性也不一样,而且每个患者的T细胞在进行CAR-T制备时,转染效率也不一样;三是存在CAR-T细胞制备失败的风险,即便是行业领先的公司之一诺华,平均制备失败率也达12%以上,这有可能为将来批准上市后的市场应用带来潜在的法律纠纷;四是复杂和繁琐的质控体系会进一步提高成本。

  对此,多位受访专家表示,未来细胞免疫治疗的趋势会是与体外基因编辑技术相结合,完善通用异体CAR技术。也就是说,从血站收集健康人的PBMC,制备靶向不同肿瘤抗原的免疫细胞产品直接销售。

  目前异体CAR-T技术的进展主要在国外,较为领先的是Cellectis公司的TALEN技术,已进行了两例临床试验。博生吉则在异体CAR-NK方面开展了一定规模的临床试验。

  除此之外,这一领域的产业化还要克服诸多困难。

  例如,细胞制备过程中的交叉污染问题。钱其军说,与药品生产有所不同,细胞属于每个人的,都不一样,如果多个人的细胞在同一个生产车间制备,容易交叉污染,引发传染病传播等风险。而每个人的细胞分别在不同车间制备,又带来成本畸高的问题。

  “因此,全自动化一体化的标准生产体系,就成为重要的一个攻关方向。”钱其军表示,其所在的上海细胞治疗工程技术研究中心正致力于研发包括细胞培养全自动化机器、分选机器和洗涤机器在内的整套设备,定价约20万-50万元。

  总体来看,“通用异体CAR技术、制备自动化一体化和冷链运输三大环节,是决定CAR-T能否顺利产业化的关键要素,缺一不可。”杨林告诉《财经国家周刊》记者。

  首都医科大学科技园肝病转化医学研究所特邀专家许中伟认为,为保证细胞产品生产过程的规范和品质,政府应鼓励并推进“一个细胞生产中心连接多家医院”的模式,即以企业为细胞生产、制备和包装中心,辐射至一定距离内(如4小时内的单程运输距离)的医院用户终端,医院为病人的细胞采集点和临床回输点。

  当然,针对细胞免疫治疗技术各个环节,出台系统完善的标准规范体系的重要性更是自不待言。而目前,无论是上游的细胞存储和运输、中游的细胞免疫治疗技术研发、还是下游的临床应用,均缺乏统一标准和规范。特别是在细胞培养的质量控制、临床标准化路径方面,尚未有定论。

  靠什么弯道超车

  癌症细胞免疫疗法,中国和发达国家几乎在同一起点竞争,被业内寄予厚望。

  以细胞免疫治疗最前沿和主流的技术CAR-T为例,美国最早开启临床试验。2010年以前,全球注册的CAR-T临床试验都集中在美国。2011年,欧洲开始了CAR-T临床注册。到2013年,解放军301医院注册CAR-T临床,至此,国内临床试验数据逐年递增。

  解放军301医院生物治疗科主任韩为东介绍,截至今年6月中旬,全球正在进行的CAR-T临床试验有173项,中国开展的CAR-T临床试验数量位居全球第二,共计30项,涉及24个靶点,仅次于美国。

  有弯道超车潜力,但真正实现并不容易。

  “国内大部分免疫治疗技术仍处在早期研究阶段,转化研究领域的核心技术与成果还不足,缺乏系统化、规范化、产业化研究。”西比曼生物科技有限公司CEO刘必佐认为,可能的原因来自两方面,一是肿瘤细胞免疫治疗本身就是一项非常前沿的科研探索,近年来才得到国际科学领域的极大关注;二是目前国内仍缺乏规范化的临床研究标准、具有产业化能力的细胞制备工艺和标准及生产设施,以及用以提供多中心临床试验的中心化生产条件。

  杨林也表示,细胞治疗的成功取决于基础研究、转化研究、临床应用。在基础研究方面,国内大部分细胞治疗技术的研发还是处于紧跟国际发展潮流的状态,原创性技术很少。尤其在靶点抗体序列的开发上差距较大,大多是依样画葫芦,认真优化CAR-T结构以达到最佳治疗效果的氛围薄弱。

  在转化研究方面,国内机构规模小、资金有限,与诺华、Juno、Kite等公司相比,不在一个量级。

  在产业化研究方面,则面临具体监管规则缺失、产业环境(如知识产权保护氛围)欠缺、资金投入不足等问题。虽然国内资本市场不缺钱,但在细胞免疫治疗方面的投入与临床试验所需要的成本不相称,多寄望“小钱做大事”。《财经国家周刊》记者梳理近年来国内CAR-T公司融资案例发现,大部分是数千万元,和国外大药企动辄几亿美元的投资没法比。

  魏则西事件无疑让这条超车之路雪上加霜。

  国家卫计委紧急叫停了国内所有细胞免疫治疗的临床应用,并加强对临床研究的监管,一些地方职能部门或医院从严管理,将正在开展的细胞免疫治疗临床研究也暂停了。用钱其军的话说,“国内蓬勃发展的免疫治疗从波峰跌入谷底”。

  国外的步伐正在加快。诺华的CTL019有望在2017年初被美国FDA正式批准应用于临床治疗,Juno 和 Kite也将随后完成上市。

  “弯道超车的基本条件包括,可遵循的交通秩序、卓越的驾驶技术、性能良好的汽车等。”刘沐芸对《财经国家周刊》记者说,类比到国内细胞免疫治疗领域,要实现弯道超车,必须完善监管政策、加快技术攻关并建立良好的基础设施(例如区域细胞制备中心等)。

  在杨林看来,国内企业和研究者要赶超国际同行,至少应从两方面发力。

  一方面,CAR-T技术虽然炙手可热,但在技术层面还面临许多挑战。国内从业者如果能潜心研究,将技术细节的优化和完善做到极致,就有机会追赶国际制药巨头。

  另一方面,以CAR-T为代表的细胞免疫治疗技术在血液瘤方面已接近成功,但在实体瘤治疗方面成效甚微。国内实体瘤发病率高、5年平均生存率低的现状意味着,实体瘤治疗新技术的研发是刚性需求,应重点关注。(张曙霞)

 

 ,,长涛说:“咱们先等等,他们现在正在拼抢呢,咱们不着急,先让他们打,等什么时候打累了,咱们在来个一锅端,转头问小蟒,你们族里有炼制这个转生草的配方吗”?长涛回头看向天蟒说:“不知道前辈还有何话说。”,。

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两个多月前,因魏则西事件爆发,国内所有细胞免疫治疗的临床应用被国家卫计委紧急叫停。

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